全球首家公布RSV候選疫苗與已獲批重磅RSV疫苗頭對頭臨床試驗(yàn)結(jié)果、且結(jié)果積極的廠家，來自中國。

當(dāng)開年至今無一款國產(chǎn)創(chuàng)新型疫苗獲批上市，二類疫苗又幾乎迎來全員內(nèi)卷、“價格戰(zhàn)”四處打響時，中國創(chuàng)新疫苗行業(yè)終于傳來了一則好消息：一款國產(chǎn)呼吸道合胞病毒（RSV）候選疫苗，頭對頭PK全球首款獲批上市的RSV疫苗Arexvy，獲得了積極的臨床數(shù)據(jù)。

三葉草生物二價RSV候選疫苗SCB-1019，在未使用佐劑情況下，與GSK使用AS01E佐劑的Arexvy在老年人群組中誘導(dǎo)的RSV中和抗體水平相當(dāng)，同時與Arexvy組相比，SCB-1019組耐受性明顯更良好，其綜合有效性和安全性可達(dá)潛在同類最佳。

RSV疫苗研發(fā)曾歷經(jīng)多年屢敗屢戰(zhàn)、屢戰(zhàn)屢敗的歷程，終在2023年迎來了商業(yè)化元年。2023年，同走重組蛋白技術(shù)路線的Arexvy和Abrysvo相繼上市，兩者均走出了相當(dāng)漂亮的放量曲線。其中，Arexvy上市不到半年，其銷售額已僅次于GSK的明星產(chǎn)品，是未來銷售峰值有望超過30億英鎊的重磅疫苗，處于絕對的市場領(lǐng)先地位。

而此次三葉草生物SCB-1019與Arexvy的頭對頭“硬剛”獲積極數(shù)據(jù)，無疑是整個中國創(chuàng)新疫苗行業(yè)及全球百億美元RSV疫苗市場難得的突破。

據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)預(yù)測，2020-2030年，RSV全球整體市場規(guī)模年復(fù)合增長率高達(dá)21.4%，2030年將近130億美元。而目前，全球僅3款RSV疫苗上市，國內(nèi)絕大多數(shù)產(chǎn)品還處在臨床早期。故從潛在市場規(guī)模、需求、臨床進(jìn)展來看，SCB-1019存在巨大的想象空間。

回到行業(yè)最關(guān)心的問題上來：

支持SCB-1019頭對頭臨床試驗(yàn)獲積極數(shù)據(jù)的關(guān)鍵是什么？差異化到底在那里？有望彌補(bǔ)市面上唯3款RSV疫苗的哪些缺陷？

01

“頭對頭”勝利，RSV疫苗界BIC或來了

三葉草生物在近兩日公布，在其開展的澳洲Ⅰ期臨床試驗(yàn)中評估未使用佐劑的二價RSV PreF-三聚體亞單位候選疫苗SCB-1019，與GSK使用AS01E佐劑的RSV疫苗Arexvy進(jìn)行頭對頭比較后，在老年人受試者中獲得了更多積極的免疫原性和安全性數(shù)據(jù)。

70例老年受試者（60-85歲）入組了該臨床試驗(yàn)，受試者分別接種未使用佐劑的SCB-1019、使用AS01E佐劑的Arexvy或安慰劑（生理鹽水）。

數(shù)據(jù)顯示，在安全性和反應(yīng)原性結(jié)果上：

與Arexvy組 (76.7%) 相比，三葉草生物未使用佐劑的SCB-1019 (16.7%) 的局部不良事件發(fā)生率明顯較低。SCB-1019的耐受性總體良好，局部和全身不良事件總體較輕，與安慰劑組相當(dāng)。未觀察到與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，特殊關(guān)注的不良事件或局部不良事件導(dǎo)致的停藥。

在免疫原性方面，結(jié)果顯示，在受試者接種28天后，SCB-1019所誘導(dǎo)的RSV中和抗體滴度水平與接種Arexvy組相當(dāng)，未觀察到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在誘導(dǎo)差異化免疫廣度潛力上，I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，SCB-1019在RSV-B特異性中和表位的抗體水平上，相比單價RSV-A的Arexvy，顯示出約1.5倍的增加趨勢，這表明SCB-1019具有誘導(dǎo)差異化免疫廣度的潛力，如果在后續(xù)研究中得到證實(shí)，重復(fù)接種后可能會產(chǎn)生更大、更持久的免疫廣度。

衡量一款疫苗價值和競爭力的最關(guān)鍵因素，是其安全性、免疫原性、耐受性等指標(biāo)，尤其是像RSV疫苗這種接種群體為嬰幼兒和老年人的疫苗品類。基于臨床數(shù)據(jù)顯示的積極的綜合有效性和安全性，三葉草生物計(jì)劃于2025年啟動臨床試驗(yàn)，用于評估SCB-1019在RSV疫苗重復(fù)接種以及呼吸道聯(lián)合疫苗的應(yīng)用。

02

突破行業(yè)瓶頸的幾大希望

三葉草生物此次的臨床數(shù)據(jù)，最值得關(guān)注的三大創(chuàng)新與突破亮點(diǎn)在于：

在沒有使用任何佐劑的情況下，SCB-1019所誘導(dǎo)的RSV中和抗體滴度水平表現(xiàn)亮眼。在重復(fù)接種和呼吸道聯(lián)合疫苗上的應(yīng)用上，有望在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)彎道超車?？梢酝瑫r針對RSV-A和RSV-B兩種亞型，長期提供更全面和持久的保護(hù)。

與流感疫苗接種類似，RSV疫苗的保護(hù)效力會隨著接種時間的推移而下降。以今年上市的全球首款mRNA RSV疫苗為例，其美國III期臨床數(shù)據(jù)顯示其保護(hù)效力持久性最多8個月，不足以完整覆蓋一個流行季。

相比于mRNA RSV疫苗，以GSK的Arexvy、輝瑞Abrysvo為代表的重組蛋白技術(shù)路線RSV疫苗，不僅保護(hù)效力要更優(yōu)，而且有效保護(hù)效力約為2年。但這兩家面臨的共同挑戰(zhàn)是，重復(fù)接種能力的問題尚未得到有效解決。

以Arexvy為例，在其一項(xiàng)全球關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)中，觀察到接種首針12個月后，第2針誘導(dǎo)的中和抗體滴度峰值水平不及首針中和抗體滴度峰值水平55%，所對應(yīng)的第2劑接種的保護(hù)效力無效。而Arexvy無論是間隔12個月或24個月的重復(fù)接種，都只能誘導(dǎo)中和抗體滴度回到第一針峰值45-65%的水平。輝瑞的RSV疫苗目前只披露了首針接種12個月后的第二針中和抗體滴度水平，也有同樣的問題。

據(jù)專業(yè)人士推測，這可能同GSK和輝瑞RSV疫苗的抗原設(shè)計(jì)上都選擇了非人源的三聚體化標(biāo)簽T4-Foldon技術(shù)有關(guān)，從而很可能會誘導(dǎo)其RSV疫苗產(chǎn)生預(yù)存免疫，因此面臨重復(fù)接種的問題。

如果能解決預(yù)存免疫問題，提升重復(fù)接種能力，這必將是從追跑到領(lǐng)跑RSV疫苗賽道的關(guān)鍵競爭力。

那么，到底該如何解決？這就不得不從最底層的邏輯——關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)平臺來思考。

RSV病毒表面通常存在G、F、SH三種蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人體的關(guān)鍵，F(xiàn)蛋白又以兩種形式存在：融合前（Pre-F）形式（不穩(wěn)定）和融合后（Post-F）形式。當(dāng)病毒和宿主細(xì)胞聚集在一起時，蛋白質(zhì)呈現(xiàn)Pre-F形式，感染后這種蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)镻ost-F形式。

RSV融合（F）抗原在其天然三聚體化和穩(wěn)定的融合前構(gòu)象（Pre-F）對于通過保留最有效的中和抗體表位來賦予保護(hù)效力至關(guān)重要，但由于體外生產(chǎn)的F抗原趨向融合后構(gòu)象（Post-F），表達(dá)穩(wěn)定融合前Pre-F抗原歷來具有挑戰(zhàn)性。而Post-F缺乏多種中和抗體表位，在以往的臨床試驗(yàn)中未能顯示出保護(hù)效力。

與其他疫苗公司采用的T4-Foldon標(biāo)簽技術(shù)不同，為了獲得穩(wěn)定的Pre-F，三葉草生物的RSV候選疫苗SCB-1019利用了其Trimer-Tag（蛋白質(zhì)三聚體化）技術(shù)平臺，結(jié)合其專有的穩(wěn)定Pre-F突變來生產(chǎn)。

Trimer-Tag技術(shù)更好地維持了三聚體結(jié)構(gòu)，同時在人體內(nèi)的免疫原性較低，是全球唯一一個利用人源三聚體化標(biāo)簽用于生產(chǎn)重組、共價連接抗原的技術(shù)平臺，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈和精準(zhǔn)的中和免疫應(yīng)答，且關(guān)鍵優(yōu)勢在于，并不產(chǎn)生預(yù)存免疫的問題，這在其過往基于該技術(shù)平臺成功開發(fā)新冠疫苗SCB-2019的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中皆得到驗(yàn)證。

另從免疫學(xué)廣度方面來看，目前大多數(shù)正在開發(fā)的RSV疫苗都是基于單價的RSV A F抗原。然而，兩個主要的RSV群體（RSV A和RSV B）的暴發(fā)通常在不同季節(jié)交替流行。RSV A和RSV B的F抗原上的氨基酸序列差異導(dǎo)致了不同的抗體結(jié)合表位，包括在Pre-F最有效的中和位點(diǎn)（如位點(diǎn)?，位點(diǎn)V）。而SCB-1019可用于誘導(dǎo)RSV A和RSV B的中和，可有助于在不同地區(qū)和季節(jié)提供更為廣泛和持久的RSV感染保護(hù)。

基于此，擁有獨(dú)有Trimer-Tag平臺的三葉草生物可挖潛RSV疫苗更廣闊市場，探索偏肺病毒、副流感病毒等其他與RSV病毒結(jié)構(gòu)類似的病毒抗原。而當(dāng)下，多種呼吸道病毒合并感染、多種單劑呼吸道疫苗接種不便、年度重復(fù)接種等問題都慢慢浮現(xiàn)。

作為回應(yīng)，聯(lián)合疫苗通過將多種抗原合并到單一劑量中，提供了戰(zhàn)略優(yōu)勢，使同時預(yù)防各種呼吸道疾病成為可能。

對于三葉草生物來說，開發(fā)呼吸道聯(lián)合疫苗的過程中所孕育的，又將是龐大的商業(yè)化機(jī)會。

在呼吸道聯(lián)合疫苗上的研發(fā)探索與突破，也恰是三葉草生物自2023年來執(zhí)行“專注于在中國和亞太地區(qū)打造領(lǐng)先的呼吸道疫苗產(chǎn)品組合”策略下，持續(xù)追求、力爭快速達(dá)成的目標(biāo)之一。

03

低調(diào)打好一場長期 “戰(zhàn)役”

此次“頭對頭”的漂亮一仗，帶領(lǐng)三葉草生物進(jìn)入到了新階段。而臨床數(shù)據(jù)的漂亮，離不開過去數(shù)年三葉草生物基于Trimer-Tag這一技術(shù)平臺的積累沉淀。

過去三年，國內(nèi)疫苗企業(yè)歷經(jīng)大起大落，雖然行業(yè)在這一期間也取得了飛速發(fā)展，但很多疫苗企業(yè)尚處于依賴單品發(fā)展的階段，且從“Me-too”階段走過來的疫苗企業(yè)們，在自主研發(fā)新型創(chuàng)新疫苗、多聯(lián)多價疫苗，以及新技術(shù)崛起對老疫苗的迭代方面仍有巨大的發(fā)展空間。

與創(chuàng)新藥相比，國內(nèi)新型疫苗其實(shí)還需要更多的長期投資，甚至是國家層面主導(dǎo)的投資，有些疫苗產(chǎn)品可能需要20、30年的積累沉淀才能有新產(chǎn)品上市。在這一過程中，最煎熬的是企業(yè)，最需彌補(bǔ)高準(zhǔn)入門檻的新型疫苗缺口、夯實(shí)自身競爭力的，也是企業(yè)。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對于創(chuàng)新型疫苗研發(fā)形成的一大共識是：要做主流二類疫苗，做不到市場前五或前三上市，其價值就愈發(fā)會縮減，因?yàn)槭袌鲆呀?jīng)太“卷”。而要想跳出存量競爭和價格戰(zhàn)廝殺，那就要在差異化創(chuàng)新技術(shù)平臺基礎(chǔ)上，結(jié)合真正的市場需求，去尋找、挖潛增量，去沖刺藍(lán)海。

RSV疫苗市場，便是一片藍(lán)海。

RSV是導(dǎo)致老年人和嬰兒急性呼吸道感染、疾病和死亡的主要原因之一。有數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，全球RSV疫苗市場的年銷售額峰值可超過100億美元，這將使其與肺炎球菌疫苗市場的規(guī)模相當(dāng)。相比較2023-2024年的接種建議，美國疾控中心(CDC)投票決定擴(kuò)大在2024-2025年的RSV疫苗接種范疇。

在中國，60歲及以上人口約有2.7億，是全球老年人口最多的國家。另外，WHO關(guān)于兒童急性呼吸道感染的病因?qū)W研究表明，RSV感染占兒童呼吸道疾病的60%以上。中國是兒童RSV疾病負(fù)擔(dān)最重的國家之一，其在門診、急診和住院等多方醫(yī)療資源上的消耗，無疑是巨大的。而接種RSV疫苗，可謂是最經(jīng)濟(jì)、最有效的預(yù)防手段。

綜合來看，如果說RSV疫苗市場是可能孕育出下一個超級重磅炸彈的藍(lán)海，至今尚無RSV疫苗商業(yè)化上市的國內(nèi)市場更是藍(lán)海中的藍(lán)海。

但這一領(lǐng)域的探索，實(shí)屬不易，科研人員大約坐了60年的研發(fā)“冷板凳”，業(yè)內(nèi)很長一段時間也都面臨著沒有疫苗、也沒有通用處方治療方法的處境，GSK、輝瑞等MNC曾經(jīng)悉數(shù)在該領(lǐng)域打“敗仗”，失敗的核心原因，在于RSV病毒表面F蛋白的不穩(wěn)定性。

誰又會第一個在藍(lán)海里暢游？從目前的臨床進(jìn)展來看，“頭對頭”數(shù)據(jù)積極，其底層技術(shù)平臺有望攻克行業(yè)核心難題的三葉草生物，是“潛力股”之一。

2023年2月，在接受E藥經(jīng)理人面對面專訪時，三葉草生物首席執(zhí)行官兼執(zhí)行董事梁果先生眼神堅(jiān)定地勾勒出其帶領(lǐng)企業(yè)發(fā)展的愿望：“五年做好中國市場業(yè)務(wù)的同時，走穩(wěn)亞太區(qū)、拉丁美洲等海外市場，十年力爭成為全球領(lǐng)先的創(chuàng)新疫苗和生物制藥公司。”

作為一家創(chuàng)新型疫苗企業(yè)，要實(shí)現(xiàn)這樣的目標(biāo)，需要足夠“迅速”和足夠“專注”。當(dāng)行業(yè)變局到來，可以無懼外界“噪音”，堅(jiān)守戰(zhàn)略定位。

從2020年立項(xiàng)研發(fā)做新冠疫苗，三葉草生物歷時近三年，終于帶著初心、頂著壓力沖到了終點(diǎn)線，全面驗(yàn)證了Trimer-Tag技術(shù)平臺的實(shí)力。2023年，三葉草生物致力打造“領(lǐng)先的呼吸道疫苗產(chǎn)品組合”，同時以“引入+自研”雙線并進(jìn)，并優(yōu)先考慮RSV疫苗和季節(jié)性流感疫苗等。

2023年12月，三葉草生物公布了SCB-1019的I期人體臨床試驗(yàn)首批受試者完成入組，并正式啟動RSV候選疫苗I期臨床試驗(yàn)的消息。目前不到1年，SCB-1019頭對頭全球首款同類產(chǎn)品的積極臨床結(jié)果正式公布。三葉草生物高度聚焦和推進(jìn)重磅管線的效率，顯而易見。

而能夠在諸多模仿式創(chuàng)新、財(cái)報(bào)里頻現(xiàn)“灰犀?！钡姆諊校吹絊CB-1019所蘊(yùn)含的“真創(chuàng)新”希望，必然離不開三葉草生物過去數(shù)年在技術(shù)平臺和疫苗研發(fā)上的默默堅(jiān)持與專注深耕。

而這，恰是創(chuàng)新型疫苗行業(yè)所追求的長期主義。

免責(zé)聲明：市場有風(fēng)險，選擇需謹(jǐn)慎！此文僅供參考，不作買賣依據(jù)。

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